1. 首頁 > 生活百科 >

膜性腎?。?點掌握從基礎研究到臨床應用

臨床應用


膜性腎?。∕N）是常見的成人腎病綜合征的病因，任何年齡均可發病 ， 高峰在50到60歲之間 。約80%的MN是原發性的 ， 但MN也可繼發于系統性紅斑狼瘡、乙肝或者其他性病毒性肝炎、實體腫瘤等因素 。另外，MN可也由同種免疫反應誘發，如腎移植后的新發MN、同種異體干細胞移植后MN或者新生兒MN 。
膜性腎?。?點掌握從基礎研究到臨床應用

文章插圖
原發性MN是特定器官的自身免疫性疾病，病理特征是在銀染下非炎癥性的腎小球損害，伴基底膜的變薄，免疫熒光腎小球毛細血管袢以IgG為主的免疫復合物沉積，電鏡下可以看到上皮側的免疫復合物沉積伴廣泛的足細胞足突融合 。
原發性MN和繼發性MN的區別在于原發性MN的免疫復合物主要是IgG4而沒有C1q 。其臨床轉歸多變 ， 其中1/3自發緩解，1/3進展到ESRD 。原發性MN腎移植后復發較為常見，可能會導致移植腎失功 。
既往人們認為，所有的免疫復合物腎炎（免疫熒光下的免疫顆粒沉積和電鏡下觀察到的電子致密物）是由于循環免疫復合物被動的沉積在腎小球 。近年來的研究已經改變了這一認識 。目前已經證實：MN動物實驗中，當循環中的抗體結合到足細胞固有的抗原時 ， 就會形成上皮側的原位免疫復合物沉積 。
抗M型磷脂酶2受體（PLA2R）是原發性MN的主要靶抗原，Ⅰ型血小板域蛋白7A（THSD7A）近期被確認為第二靶抗原 。隨著近年來診斷方法學的飛速發展，對MN的診斷、鑒別診斷、治療、預后分析研究越來越多，來自波士頓大學的DavidJ.Salant博士在AJKD上發表了相關的綜述 。
在預測原發性MN上 ， PLA2R抗體的血清檢測是否敏感和特異？
對原發性MN的診斷來說，PL2AR抗體是有價值的生物標記物，能監測疾病的活動、預測疾病的緩解或復發 。50%~80%的MN患者能監測到PLA2R抗體陽性 ， 取決于疾病活動的狀態 。PLA2R抗體檢測的敏感性取決于疾病的生物學和種群差異而不是分析方法的特殊性 。
值得注意的是，除了MN以外的其他蛋白尿性腎臟疾病中PLA2R陽性是不存在的，意味著腎病綜合征患者如果檢測了PLA2R抗體陽性 ， 那么就是MN 。那么對于患者存在腎活檢禁忌證的情況，如因為血栓性疾病正在抗凝治療，或者患者只有一個腎臟（孤立腎）時 ， PLA2R抗體陽性具有診斷意義 。
腎活檢標本的PLA2R免疫染色：原發性MN的另一個敏感和特異的檢查
PLA2R在人類足細胞的細胞體和足突上表達 。當抗PLA2R抗體結合 ， 免疫復合物聚集并轉移到足細胞和腎小球基底膜的上皮側 。所以通過免疫染色腎活檢標本上皮側的PLA2R來診斷PLA2R相關MN是非常敏感特異的，并且和血清學試驗相關性很好 。
PLA2R抗體血清學陽性和腎小球PLA2R免疫染色的臨床應用
在疾病早期，當PLA2R抗體產生并結合到足細胞上的抗原時，包含PLA2R抗原抗體在內的免疫復合物沉積形成 ， 誘導了足細胞損傷和蛋白尿，這時候 ， 血清中的PLA2R抗體還不能通過穩定的方法檢測到 。因為此時腎臟像一個「下水槽」一樣吸收了循環中的所有的抗原抗體 。在這些病例中，只有通過腎活檢免疫熒光染色檢測到PLA2R沉積，才能確診 。
隨著免疫活動和疾病的發展，腎臟吸收的PLA2R抗體逐漸飽和，血清的抗體可以檢測出來成為診斷和監測疾病活動的工具 。當患者進入緩解期，PLA2R抗體從血清中消失，但是蛋白尿仍未恢復 。這個時候如果做腎活檢，就會發現腎臟的免疫復合物沉積仍然存在 。
PLA2R抗體與疾病活動度的相關性，抗體滴度的預后意義
PLA2R抗體在原發性MN中也是非常好的疾病活動度的生物標記物 。目前，大約70%到80%的原發性MN患者血清學PLA2R抗體陽性 。研究發現在PLA2R抗體和疾病活動度之間有時間關系 。通常，治療或者自發性的PLA2R抗體滴度下降提示相應的臨床緩解 ， 所以可以通過檢測抗體滴度避免過度治療 。
治療后的PLA2R抗體水平也可以用以預測長期預后 。在Bech等報道的研究中，大約60%的患者檢測陰性的PLA2R抗體提示臨床緩解，而治療后仍檢測PLA2R抗體陽性的患者中全部臨床復發 。雖然這些研究提示降低的或者減少的抗體滴度與疾病緩解、預后良好有關，但抗體滴度在疾病診斷治療上的益處仍不清楚 。
PLA2R抗體對腎移植后復發MN的預測價值
原發性MN在腎移植后復發較為常見，復發率可能在10%到45%，腎移植后循環PLA2R抗體的存在與疾病復發相關 ， 所以檢測PLA2R對這些患者可能非常有意義，能提示原發性MN復發的風險 。在PLA2R持續陽性或者再次陽性的腎移植患者中，臨床轉歸不佳，蛋白尿增加，而在腎活檢證明MN復發，經過標準的移植免疫抑制治療后，蛋白尿很少或者轉陰，PLA2R抗體消失 。
盡管PLA2R抗體滴度高的腎移植患者復發風險比較高，但也有一些抗體陰性的移植患者出現疾病復發 。他們中一些人會最終出現血清陽性，原因可能是記憶細胞的蘇醒 。還有一些復發可能是PLA2R無關的抗體如THSD7A抗體 。檢測PLA2R抗體適合腎移植的MN患者，陽性提示患者需要密切監視MN復發 ， 但這并不是腎移植的禁忌證，而相反的，陰性也不能完全確保疾病不會復發 。
PLA2R抗體在區別移植后復發和新發MN的作用
【膜性腎?。?點掌握從基礎研究到臨床應用】對腎移植患者來說 ， 檢測PLA2R抗體同樣對區分原發性MN復發和新發MN有幫助 。既往沒有MN的腎移植患者術后新發MN是ESRD發生的常見病因，并且與抗體介導排斥反應和供體特異性循環抗體有關 。
檢測血清PLA2R抗體或腎活檢染色PLA2R在移植后新發MN的患者中多是陰性的，這些表明了移植后新發MN和復發MN是完全不同的發病過程，移植后新發MN可能是移植中的同種免疫引起而不是原發性MN復發那樣由自身免疫引起 。
膜性腎病要點
1.在成人中是腎病綜合征的首要病因；
2.抗體介導的足細胞?。?
3.原發性MN（大多數）；
4.器官特異的自身免疫疾?。?
5.多變的預后：緩解、持續的腎病綜合征、ESRD；
6.PLA2R相關約80%；
7.THSD7A相關約5%~10%（可能有種群差異）；
8.腎移植后復發；
9.繼發性：狼瘡、感染、乙肝或者其他病毒性肝炎、藥物、腫瘤 。
膜性腎病未來的研究方向
1.評估PLA2R和THSD7A的免疫測定價值，并與腎活檢的價值進行比較；
2.選擇免疫活性的患者進行治療實驗；
3.確定PLA2R的滴度和抗體庫或THSD7A的抗原決定簇對預后有影響；
4.確定PLA2R或THSD7A的免疫顯性表位能否被用作份子誘餌或免疫耐受原；
5.弄清目前15%~20%的特發性膜性腎病的靶抗原；
6.腎移植前后血清學監測MN復發的價值需要前瞻性的實驗驗證 。

    推薦閱讀